玉很不满马士英和阮大铖等人在朝廷之上，他坐拥湖广数十个州县，统军数十万，他认为弘光朝廷应该有他的位置，反而被排挤在朝廷之外，这口气怎能咽得下去下去？

1645年，年宵后，左良玉终于出兵，大军顺江而下，目标直指应天府，面对来势汹汹的左良玉，刘良佐和刘泽清两部兵马退守扬州，在扬州附近和左良玉部对峙，两军大战数十天，左良玉部损兵折将，仍旧是没有攻破扬州。

不仅没有攻破扬州，左良玉留守湖广地区的部队，被大顺军白旺部击败，左良玉往前攻不下扬州，后方有备大顺军偷袭，情急之下一病不起。

其子左梦庚被迫率领部队撤回到湖广，刚一撤退，刘良佐和刘泽清两部兵马出城追击，杀得左军大败，等左良玉撤到湖广后，南下的十多万兵马就剩下数万人，其余兵马不是被杀死就是投降二刘。

左良玉回到武昌后，抱病指挥战斗，勉强稳住湖广中部地区防线，却也病得更重，最后一病不起，把军队都给左梦庚，左梦庚没有其父雄才，能够镇住军队内部军头，就已经耗尽他的精力，也没有精力去进攻弘光朝廷，更没有实力和大顺军征战。